Es erscheint möglich, dass mit der Kombination von Alendronat plus Alfacalcidol eine von Experten empfohlene Unterbrechung der Langzeittherapie mit Bisphosphonaten, sog. „drug holidays“, nicht notwendig wird. Außerdem erscheint die Hypothese, dass mit dieser Kombination auch weniger durch Bisphosphonate induzierte, sog. atypische, subtrochantäre, femorale Schaftfrakturen auftreten können, als plausibel. Diese Frakturen sollen durch Fokussierung von Bisphosphonaten in diesem, von besonders hohem Stress gezeichneten Knochenkompartiment entstehen, wobei die Heilung der stark erhöhten Zahl von Mikrofrakturen gestört wird und diese somit zu den atypischen Makrofrakturen führen [19, 25, 42].

Klinische Studien

Randomisierte, klinische Langzeitstudien haben eine signifikant bessere Wirksamkeit der Kombination von Alendronat plus Alfacalcidol auf die Zunahme der BMD (Knochendichte gemessen mit DXA und pQCT) im Vergleich zu Alendronat und Alendronat plus genuines Vitamin D (Abb. 4) gezeigt [26, 27]. Zusätzlich wurde eine höhere Reduktion von Stürzen durch die Kombination mit Alfacalcidol gegenüber der Kombination mit genuinem Vitamin D beschrieben [26]. Die statistisch signifikante Zunahme der kortikalen Knochendichte in den meisten gemessenen Knochenbereichen von Radius und Tibia und der kortikalen Querschnittsfläche in den gemessenen Teilen der Tibia durch die Kombination Alendronat plus Alfacalcidol gegenüber der Alendronat-Monotherapie, gemessen mit pQCT, erklärt die signifikant bessere Wirksamkeit auf die Knochenfestigkeit der Tibia (Strength Strain Index/SSI) und damit auch auf das Frakturrisiko [27].

In einer kürzlich publizierten, klinischen Studie konnten Seeman et al. mittels HR-pQCT zeigen, dass Denosumab (60 mg subkutan alle 6 Monate) vergleichbar vorteilhaft aktiv auf den kortikalen Knochen wirkte wie die Kombination von oral verabreichten 70 mg Alendronat wöchentlich plus 1 mcg Alfacalcidol täglich im Gegensatz jeweils zur Alendronat-Monotherapie. [28]

Die vorteilhafte, schnellere Senkung der vertebralen Frakturrate, besonders signifikant bei Patienten mit erniedrigter Knochenqualität (> 2 prävalente, vertebrale Frakturen (HR= 0.51; p=0.81)), dies entspricht einer relativen Senkung um 49%, und natürlich vor allem die statistisch signifikante, klinisch relevante Senkung der nicht-vertebralen Frakturen von gewichtstragenden Knochen wurde durch die Kombination von Alendronat plus Alfacalcidol gegenüber der Monotherapie mit Alendronat in einer prospektiven, randomisierten, klinischen 2 Jahre dauernden Studie an über 2000 Patientinnen mit manifester, postmenopausaler Osteoporose (Abb. 5) bewiesen [29]. Verglichen mit der Monotherapie wurde die femorale Frakturrate um 69% gesenkt (HR= 0.31; p=0.043).

In einer randomatisierten, placebo-kontrollierten 5-Jahres-Studie an 5091 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose senkten 2 g Strontium Ranelat täglich das Risiko von Oberschenkelhalsfrakturen post-hoc in einer Subgruppe von Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko um 43% [30]. Die subkutane Injektion von 60 mg Denosumab alle 6 Monate über einen Zeitraum von 36 Monaten führte bei 7868 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zu einer signifikanten relativen Reduktion des Risikos von Hüftfrakturen um 40% gegenüber Placebo [31].

Die Reduktion von erhöhten Parathormonspiegeln durch die Kombination aus Alendronat und Alfacalcidol im Gegensatz zu Alendronat allein, oder Alendronat plus Calcium und Vitamin D erhöht nachweislich die Responderrate der Alendronat-Therapie [27,32,33]. Die möglichen Gefahren einer alendronatinduzierten Hypokalzämie mit der Folge eines sekundären Hyperparathyreodismus und einer alfacalcidolinduzierten Hyperkalzämie bzw. Hyperkalzurie mit der Konsequenz von Nierensteinen werden aufgrund der gegensetzlich wirkenden pharmakologischen Profile beider Substanzen verhindert [34].

Eine zusätzliche Calciumapplikation ist bei der Therapie mit der Kombination von Alendronat plus Alfacalcidol aufgrund der hohen Absorption von Calcium durch Alfacalcidol im Allgemeinen nicht notwendig [35, 36]. Nur in Fällen von calciumarmer Ernährung im höheren Alter, oder bei Glukokortikoid-Therapie und bei Lactoseintoleranz ist eine Substitution mit zusätzlich 500 mg Calcium täglich sinnvoll.

Die Kombinationstherpie mit dem antiresorptiv wirksamen Bisphosphonat Alendronsäure und dem pleiotrop wirksamen D-Hormon-Prodrug Alfacalcidol (Abb. 6) wird also den Anforderungen an eine optimierte Osteoporosetherapie gerecht [37–40].

Eine Wirkstoffkombination ist deshalb unter dem Namen Tevabone® in Deutschland seit Juni 2008 zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zugelassen. Aufgrund der speziell entwickelten patientenfreundlichen, selbsterklärenden Kombinationspackung wurde eine hohe Akzeptanz durch die Patienten gezeigt, so dass eine, für die optimale Wirkung wichtige höhere Compliance und eine reduzierte Gefahr einer inkorrekten Einnahme erwartet werden können [41].

Schlussfolgerung

Die Wirkungen der beiden Substanzen auf Knochenfestigkeit, Muskelleistung, Balance, nachlassende Gehirnleistungen und damit konsequenterweise verbunden mit einer Reduktion von Stürzen und Frakturen machen die Kombination Alendronat plus Alfacalcidol (Tevabone) zu einem einzigartigen Antiosteoporotikum mit einem Wirkungsprofil, welches von Osteologen und Gerontologen zur Optimierung einer umfassenden, primären und sekundären Frakturprävention seit einiger Zeit gefordert wird.

Korrespondenzadresse

Dr. Erich Schacht

Oberdorf 30

4132 Mutrenz

Schweiz

E-Mail: erich.schacht@teva.de

Literatur

1. Seeman E, Delmas PD. Bone quality: the material and structural basis of bone strength and fragility. N Engl J Med. 2006; 354 (21): 2250–2261.

2. Zebaze RMD, Ghasem-Zadeh A, Bhote A, Iuliano-Burns S, Mirams M, Price RI, Mackie E, Seeman E. Intracortical remodelling and porosity in the distal radius and post-mortem femurs of women: a cross-sectional study. The Lancet 2010; 375: 1729–1736.

3. Holzer G. et al. Hip fractures and the contribution of cortical versus trabecular bone to femoral neck strength. J Bone Miner Res 2009; 24 (3): 468–474