Ulrich J. Sachs1

Zusammenfassung: Der Anteil an Patienten, die orale Antikoagulanzien einnehmen, steigt mit zunehmendem Lebensalter. Voraussetzung für ihre operative Versorgung nach einer Unfallverletzung ist die Wiederherstellung einer adäquaten Gerinnungssituation. Der klinisch vertretbare zeitliche Abstand zwischen Unfallereignis und operativem Eingriff ist für das optimale Vorgehen entscheidend. Postoperativ bedürfen Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, oft einer Überbrückung mit einem niedermolekularen Heparin, während Patienten, die ein direktes orales Antikoagulans einnehmen, meist mit diesem weiterbehandelt werden können. Im Interesse der Patienten sollten klinikinterne Handlungsempfehlungen etabliert werden, zu denen diese Übersicht eine erste Orientierung geben will.

Schlüsselwörter: direkte orale Antikoagulanzien, DOAK, VKA, Vitamin-K-Antagonisten, perioperativ, Gerinnungsmanagement

Zitierweise
Sachs UJ: Perioperatives Gerinnungsmanagement bei Unfallverletzten unter oraler Antikoagulation.
OUP 2018; 7: 140–144 DOI 10.3238/oup2018.0140–0144

Summary: The number of patients on oral anticoagulants increases with age. Following trauma, reconstitution of an adequate hemostasis is required prior to surgery. It is the available time frame between the accident and the appropriate surgical approach, which defines the optimal strategy for anticoagulant reversal. After surgery, many patients, who were on vitamin K antagonists, will require bridging anticoagulation with low-molecular weight heparin. Patients, who were on direct oral anticoagulants, in contrast, may often restart taking their initial medication shortly after surgery. It is in our patients’ interest to establish institutional recommendations; this article aims to provide initial guidance.

Keywords: direct oral anticoagulants, DOAC, VKA, vitamin
K antagonists, perioperative period, coagulation management

Citation
Sachs UJ: Perioperative management of trauma patients on oral anticoagulants.
OUP 2018; 7: 140–144 DOI 10.3238/oup2018.0140–0144

Einleitung

Mit zunehmendem Lebensalter steigt der Anteil an Patienten, die Medikamente mit dem Ziel erhalten, das Auftreten oder Wiederauftreten von thromboembolischen Ereignissen zu vermeiden. Zu den klassischen Indikationen für eine solche Antikoagulation gehören Vorhofflimmern, zurückliegende thromboembolische Ereignisse im venösen oder arteriellen Stromgebiet sowie der mechanische Herzklappenersatz. Voraussetzung für eine operative Versorgung bei diesen Patienten ist die Wiederherstellung einer adäquaten Hämostase [6, 12]. Dieses Ziel kann in Abhängigkeit von der ursprünglichen Indikation zur Gerinnungshemmung, dem zur Prophylaxe eingesetzten Medikament und dem verfügbaren Zeitfenster zwischen dem Unfallereignis und dem Eingriff auf verschiedenen Wegen erreicht werden. Mit der teilweisen oder vollständigen Wiederherstellung der Hämostase werden die Patienten einem erhöhten Thromboembolierisiko ausgesetzt, das für den Eingriff in Kauf genommen werden muss. In der postoperativen Phase ist in der Regel die zeitnahe Wiederaufnahme der Antikoagulation indiziert. Kann diese nicht unmittelbar mit dem ursprünglichen Medikament erfolgen und ist vorübergehend eine alternative Antikoagulation erforderlich, bevor auf das ursprüngliche Präparat zurückgegriffen werden kann, wird im klinischen Alltag der Begriff bridging verwendet.

Vitamin-K-Antagonisten

Die mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) behandelten Patienten stellen zurzeit (noch) den Großteil der dauerhaft oral antikoagulierten Patienten dar. VKA gehören zur Gruppe der Coumarinderivate. Sie inhibieren in der Leberzelle die Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, sodass diese biologisch inaktiv sind. In der Gerinnungsanalytik zeigt sich eine erniedrigte Thromboplastinzeit nach Quick (kurz „Quickwert“); die daraus errechnete, zwischen verschiedenen Laboren vergleichbare international normalized ratio (INR; Referenzbereich ca. 0,8–1,2) ist dabei erhöht (Tab. 1). Der INR-Zielwert für Patienten mit mechanischen Herzklappen liegt bei 2,5–3,5; Patienten mit Vorhofflimmern oder nach Thromboembolie werden auf eine INR von 2,0–3,0 eingestellt. Für die meisten unfallchirurgischen Eingriffe ist erst ab einer INR < 1,5 mit einer ausreichenden Hämostase zu rechnen.

VKA haben eine lange Wirkdauer, das in Deutschland häufig eingesetzte Phenprocoumon hat eine mittlere Ausklingzeit von 6,5 Tagen, sodass reines Abwarten in der Traumatologie keine Option darstellt (Abb. 1).

Wenn ein Zeitfenster von bis zu 48 Stunden zum Eingriff ausgenutzt werden kann, ist die Gabe von Vitamin K Mittel der ersten Wahl [11]. Zur Umgehung einer möglichen enteralen Resorptionsstörung beim älteren Patienten empfiehlt sich die intravenöse Gabe von 5–20 mg Vitamin K [1, 11]. Bei Patienten, die unter der Einnahme von Phenprocoumon im INR-Zielbereich liegen, kann mit dieser einmaligen Gabe von Vitamin K binnen 24 h eine für den Eingriff ausreichende Hämostase erreicht werden (Abb. 1).

Muss die Wirkung von VKA rasch aufgehoben werden, wird Prothrombinkomplex-Konzentrat (PPSB) verwendet, das alle Vitamin-K-abhängig synthetisierten Gerinnungsfaktoren (F II, F VII, F IX, F X) enthält [13]. Die Wirkung von PPSB tritt sofort ein und hält mehrere Stunden an. Limitierend ist die kurze Halbwertszeit des Gerinnungsfaktors VII (ca. 2–6 h). Die Wirkdauer von PPSB wird zusätzlich durch das Ausmaß des Faktorenverbrauchs im Rahmen einer aktiven Blutung begrenzt. Parallel zur Gabe von PPSB sollte daher Vitamin K gegeben werden (10 mg i.v.). In Abhängigkeit von Ausmaß und Dauer des Eingriffs muss der Gerinnungsstatus intraoperativ kontrolliert und ggf. weiter korrigiert werden.

Im postoperativen Verlauf muss der Patient wieder antikoaguliert werden, um das erhöhte Thromboembolierisiko abzufangen. Dazu soll niedermolekulares Heparin (NMH) eingesetzt werden, bevor später wieder ein Vitamin-K-Antagonist gegeben wird [14, 15]. Unfraktioniertes Heparin (UFH) hat, außer bei instabilen Patienten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Revision oder einen weiteren Eingriff benötigen, keine Vorteile gegenüber NMH. Die Anwendung von UFH sollte daher unter Berücksichtigung der aufwendigen Handhabung (Perfusor, regelmäßige Laborkontrollen) und höheren Risiken (Dosisfindung, Inzidenz der HIT Typ 2) auf diese kleine Patientengruppe beschränkt bleiben. Auch Patienten mit mechanischen Herzklappen können sicher mit NMH versorgt werden [2]. Zur Dosierung des NMH siehe Tabelle 2.

Eine Reihe neuerer Arbeiten zeigt, dass viele Patienten mit einem klassischen Bridging überversorgt sind, sodass ihr Blutungsrisiko überproportional zunimmt [3, 4]. Noch stehen Konsensus-Empfehlungen für Deutschland aus, zumindest kann aber für Patienten mit Vorhofflimmern vorweggenommen werden, dass bei niedrigem Thromboembolierisiko auf ein klassisches Bridging verzichtet werden kann (Tab. 2).

Die Überbrückung von VKA mit Heparin kann, je nach zeitlichem Abstand zwischen Unfall und Eingriff, auch schon in die stationäre Phase vor dem Eingriff fallen. Zwischen der letzten Gabe und dem Schnitt muss UFH 4 h pausiert werden; niedermolekulares Heparin in halbtherapeutischer Dosierung wird 12 h, in therapeutischer Dosierung 24 h vor dem Eingriff pausiert. In der Regel wird die Heparingabe 12–24 h nach dem Eingriff wieder aufgenommen, bei den meisten Patienten kann parallel die Einnahme von VKA wieder begonnen und die Heparingabe dann nach Erreichen des INR-Zielwertes beendet werden [4].

Direkte orale
Antikoagulanzien

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK; manchmal auch als neue orale Antikoagulanzien, NOAK, bezeichnet) decken das gesamte Indikationsspektrum für VKA mit Ausnahme der mechanischen Herzklappen ab [8]. Studien und klinische Erfahrungen der letzten Jahre deuten darauf hin, dass DOAK bei Patienten mit höherem Lebensalter (> 75 Jahre) und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR 30–50 ml/min) ein besseres Sicherheitsprofil bieten könnten als VKA [9]. Daher werden sie auf absehbare Zeit beim älteren antikoagulierten Patienten eine führende Rolle einnehmen und die VKA weitgehend ablösen. DOAK sind oral verfügbare direkte Inhibitoren des Gerinnungsfaktors IIa (Dabigatran) oder des Gerinnungsfaktors Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) mit kurzer Halbwertszeit (5–14 h). Spezifische Laborteste, die dem INR-Wert bei der Einnahme von VKA vergleichbar wären, stehen für die DOAK nur eingeschränkt zur Verfügung (s.u.).

Wenige Stunden nach der oralen Einnahme sind DOAK in höchster Konzentration im Plasma des Patienten nachweisbar („on“), kurz vor der erneuten Einnahme jedoch nicht mehr („off“), daher spricht man bei ihrem pharmakokinetischen Verhalten auch von einer „on/off“-Kinetik (Abb. 1). Dies birgt den Vorteil, dass für Eingriffe, bei denen abgewartet werden kann, in der Regel keine besonderen Maßnahmen zur Patientenvorbereitung erforderlich sind, da nach entsprechender Einnahmepause (24–48 h) wieder eine adäquate Hämostase besteht [5] (Tab. 4). Soweit es das Verletzungsmuster zulässt, ist Zuwarten damit die beste Strategie bei Unfallverletzten, die DOAK eingenommen haben [10] (Tab. 3).

Die Elimination der DOAK ist wirkstoffspezifisch abhängig von der Nierenfunktion des Patienten (Dabigatran >> Edoxaban > Rivaroxaban/Apixaban), sodass eine adäquate Diurese eine gute Voraussetzung für die Elimination das DOAK darstellt. Die Restmenge an DOAK kann in spezifischen, kalibrierten Labortests im Gerinnungslabor (funktionell) oder aber massenspektrometrisch bestimmt werden. Solche Testverfahren werden allerdings nur in wenigen Laboratorien vorgehalten. Zudem bestehen zum jetzigen Zeitpunkt keine in Studien bestätigten sicheren Grenzwerte. Diese wären weniger für die OP als vielmehr für die Entscheidung für oder gegen rückenmarknahe Anästhesieverfahren hilfreich.

Die Thrombinzeit und Anti-Faktor Xa-Aktivität sind 2 Testverfahren, die häufiger im klinischen Labor vorgehalten werden als die spezifischen DOAK-Tests (Tab. 1). Allgemein kann davon ausgegangen werden, dass eine normale Thrombinzeit die vollständige Abwesenheit von Dabigatran und ein normaler, auf niedermolekulares Heparin kalibrierter Anti-Faktor Xa-Test die vollständige Abwesenheit von Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban mit guter Sicherheit anzeigt [5]. Die Thrombinzeit ist allerdings ein supersensitiver Parameter und auch bei hämostaseologisch vermutlich irrelevanten Restmengen an Dabigatran noch verlängert, sodass sie zwar für die Planung elektiver Hochrisiko-Eingriffe eine gewisse Bedeutung besitzen mag, für die Traumatologie aber kaum hilfreich ist.

Ist keine Zeit zum Zuwarten vorhanden, kann versucht werden, die Resorption von eventuell frisch eingenommenem DOAK mit Aktivkohle zu behindern. Ansonsten wird der Patient operativ versorgt und die Gerinnungssituation intraoperativ – aber nicht vorab! – durch die Gabe von PPSB stabilisiert [7]. Dabei können größere Mengen PPSB erforderlich sein (50 IE/kg KG). Besteht bei Aufnahme eine kritische Blutung, z.B. in den Kopf, beginnt die Gerinnungstherapie unmittelbar. Es gibt keine geeigneten Laborwerte, mit denen die Substitution überwacht werden kann, entscheidend ist das klinische Blutungsbild. Für das DOAK Dabigatran steht ein spezifisches Antidot zur Verfügung (Idarucizumab; Dosierung 5 g i.v. über 5 min). In der Alterstraumatologie sollte sein Einsatz bei Patienten unter Dabigatran dann erwogen werden, wenn initial eine lebensbedrohliche Blutungssituation vorliegt oder eine sonstige Blutung trotz ergriffener blutstillender Maßnahmen persistiert. Entgegen dem Eindruck, der durch zahlreiche, insbesondere anästhesiologische Empfehlungen vermittelt wird [5], zeigen Registerdaten und eigene Beobachtungen, dass die Gabe von PPSB nur selten indiziert ist und dass das intraoperative Management bei einem Großteil der Patienten unter DOAK unproblematisch ist [16]. Unfallchirurgische Abteilungen sollten in jedem Fall einen spezifischen Maßnahmenkatalog für das perioperative Management von Unfallverletzten, die DOAK einnehmen, vorhalten. Auch eine vielleicht gut gemeinte Überversorgung mit gerinnungsaktiven Substanzen kann für den Patienten eine tödliche Gefahr darstellen.

Postoperativ können die meisten Patienten das ursprüngliche DOAK am ersten oder zweiten postoperativen Tag wieder einnehmen (Tab. 4). Eine zwischenzeitliche Überbrückung mit Heparin (statt DOAK) ist nur indiziert, wenn die orale Aufnahme von Nahrung und Medikamenten beeinträchtigt oder unmöglich ist, da eine alternative Formulierung nicht zur Verfügung steht. Aufgrund der „on/off“-Kinetik der DOAK ist eine Überleitung mit paralleler Gabe von Heparin, wie sie bei VKA erforderlich ist, solange die gewünschte Antikoagulation noch nicht eingetreten ist, nicht notwendig.

Schlussfolgerung

Das perioperative Management von unfallverletzten Patienten unter oraler Antikoagulation ist weitgehend unproblematisch – unabhängig davon, ob Vitamin-K-Antagonisten oder direkte orale Antikoagulanzien eingesetzt werden. Im Grunde entscheidet der klinisch vertretbare Zeitabstand zwischen dem Unfallereignis und dem Eingriff über das für den Patienten beste präoperative Vorgehen. In der postoperativen Phase erleichtern die DOAK die Wiederaufnahme der Antikoagulation, Phasen der alternativen Antikoagulation oder Überbrückung sind praktisch ausschließlich Patienten mit VKA vorbehalten.

Um Patienten vor vermeidbaren Risiken durch Blutungen oder Thromboembolien zu bewahren, aber auch im Interesse der Kostenbewusstheit empfiehlt es sich, klinikinterne Standards für die perioperative Versorgung antikoagulierter Unfallverletzter zu etablieren.

Interessenkonflikt: keine angegeben.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Ulrich J. Sachs

Zentrum für Transfusionsmedizin und Hämotherapie

Universitätsklinikum Marburg

Baldingerstraße

35043 Marburg

ulrich.sachs@staff.uni-marburg.de

Literatur

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3. Doherty JU, Gluckman TJ, Hucker WJ et al.: 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Periprocedural Management of Anticoagulation in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology Clinical Expert Consensus Document Task Force. Am J Coll Cardiol 2017; 69: 871–98

4. Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S et al.: Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2015; 373: 823–33

5. Dubois V, Dincq AS, Douxfils J et al.: Perioperative management of patients on direct oral anticoagulants. Thromb J 2017; 15: 14–30

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10. Pernod G, Alabaladejo P, Godier A et al.: Management of major bleeding complications and emergency surgery in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants, thrombin or factor Xa-inhibitors. Proposals of the working group on perioperative hemostasis (GIHP). Ann Fr Anesth Reanim 2013; 32: 691–700

11. Poldermans D, Bax JJ, Boersma E et al.: Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the task force for preoperative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur J Anaesthesiol 2010; 27: 92–137

12. Reilly CS: Can we accurately assess an individual’s perioperative risk? Br J Anesth 2008; 101: 747–9

13. Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA et al.: Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation 2013; 128: 1234–43

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Fussnoten

1 Zentrum für Transfusionsmedizin und Hämotherapie, Marburg