F. Kleimenhagen1, J. Stöve1

Zusammenfassung: In der Komplexbehandlung der Osteoarthrose sind intraartikuläre Injektionen mit
Kortikoiden, Hyaluronsäure und plättchenreichem Plasma Bestandteil konservativer Therapiestrategien. Nach umfassender Aufklärung und Einwilligung des Patienten erfolgt die Injektion des Medikaments bzw. Arzneimittels streng aseptisch unter sterilen Kautelen. Die intraartikuläre Kortikoidinjektion ist besonders bei Osteoarthritiden mit akut entzündlicher Komponente zu empfehlen. Die Kombination mit Lokalanästhetika ist bei deren nachgewiesener Chondrotoxizität insbesondere in Frühstadien der Arthrose zu überdenken. Für die intraartikuläre Hyaluronsäuretherapie konnten Studien geringe analgetische und funktionsverbessernde Effekte im Vergleich zur Placebogruppe nachweisen. Für die intraartikuläre Therapie mit plättenreichem Plasma konnte
eine Meta-Analyse bei deutlichen Mängeln der eingeschlossenen Studien eine Schmerzreduktion im Vergleich zur Placebo- bzw. Hyaluronsäuregruppe nachweisen. Aufgrund der heterogenen Datenlage sprechen die Fachgesellschaften in den Leitlinien zur konservativen Gonarthrosetherapie der
intraartikulären Therapie mit Hyaluronsäure und plättenreichem Plasma keine Empfehlung aus.

Schlüsselwörter: Intraartikuläre Therapie, Kortikoide, Hyaluronsäure, plättenreiches Plasma

Zitierweise
Kleimenhagen F, Stöve J. Intraartikuläre Therapie der Arthrose.
OUP 2015; 05: 259–263 DOI 10.3238/oup.2015.0259–0263

Summary: Intraarticular injections of corticoids, hyaluronic acid and platet rich plasma are part of conservative therapy of osteoarthitis. After patient information and informed consent the intraarticular injection is administered under aseptic and sterile precautions. In inflammatory osteoarthritis the intraarticular injection of corticoids is recommended. The combined treatment with local anaesthetics should be reconsidered especially in treatment of low stage osteoarthritis due to its chondrotoxicity. Compared to placebo only few analgetic effects and functional improvements could be shown after intraarticular injection of hyaluronic acid and platet rich plasma. Due to heterogenous studies current guidelines do not issue recommendation for intraarticular therapy with hyaluronic acid or platet rich plasma for the therapy of osteoarthritis.

Keywords: Intraarticular therapy, corticoids, hyaluronic acid,
platet rich plasma

Citation
Kleimenhagen F, Stöve J. Intraarticular therapy of Osteoarthritis
OUP 2015; 05: 259–263 DOI 10.3238/oup.2015.0259–0263

Einleitung

Die weltweit häufigste Gelenkerkrankung des erwachsenen Menschen ist die Osteoarthrose. Die Weltgesundheitsorganisation rief aufgrund der großen Bedeutung der Arthrose für das Gesundheitssystem die Jahre 2000 bis 2010 zur Knochen-und-Gelenk-Dekade aus. Etwa 30 % der Erwachsenen zeigen radiologische Zeichen der Arthrose, wobei etwa ein Drittel davon klinisch relevante Symptome vorweisen [1, 2]. Die Rate der Arthrose steigt proportional mit dem Lebensalter mit einer Inzidenz der symptomatischen Kniegelenkarthrose im Stadium Kellgren-Lawrence ? 2 von etwa 1 % ab dem 70. Lebensjahr [3]. Das Lebenszeitrisiko an einer symptomatischen Kniegelenkarthrose zu erkranken wird mit 45 % angegeben [4].

In Zeiten knapper werdender Ressourcen und steigender Kosten ist ein wirkungsvoller multimodaler Therapieansatz besonders wichtig. In der Komplextherapie der Osteoarthrose sind neben allgemeinen Verhaltensregeln, Physiotherapie, orthopädietechnischer Versorgung und physikalischer Therapie, die systemische, lokale und intraartikuläre medikamentöse Therapie sinnvolle konservative Behandlungskonzepte.

Ziele dieser Therapien sind, einerseits Beschwerden des Patienten zu lindern, andererseits Funktionen zu verbessern. Ist die systemische medikamentöse Therapie insuffizient oder kontraindiziert, können lokale intraartikuläre Injektionen analgetisch und antiphlogistisch zur Symptomreduktion eingesetzt werden. Darüber hinaus ist eine Verlangsamung des progredienten Arthroseprozesses durch intraartikuläre Injektionen i.S. der Chondroprotektion bislang nicht zweifelsfrei nachgewiesen.

In einem systematischen Review von Gallagher et al. [5] konnte nur eine der drei randomisierten, placebokontrollierten Studien zur intraartikulären Hyaluronsäureinjektion, welche die Einschlusskriterien der Übersichtsarbeit erfüllte, einen chondroprotektiven Effekt nachweisen [33]. Dieser Effekt konnte für die intraartikuläre PRP-Therapie in keiner Studie der Übersichtsarbeit gefunden werden [5].

Die vorliegende Übersicht soll die intraartikuläre Therapie als einen Bestandteil der multimodalen Osteoarthrosetherapie genauer beleuchten.

Intraartikuläre Injektion

Die intraartikuläre Injektion von verschiedenen Wirkstoffen ist insbesondere bei der Behandlung chronischer Erkrankungen sinnvoll. Im Gegensatz zur systemischen medikamentösen Therapie mit ihren individuellen systemischen Nebenwirkungen und Beschränkungen, ermöglicht die Gelenkinjektion eine gezielte, überwiegend lokal begrenzte, Therapie. Weitere Vorteile sind die hohe Konzentration des Medikaments in der Synovia ohne vorherige Diffusion durch die Synovialmembran sowie die Applikationsmöglichkeit größerer Moleküle.

Die Leitlinie „Hygienemaßnahmen bei Intraartikulären Punktionen und Injektionen“ formuliert die nötigen Bedingungen zur intraartikulären Injektionstherapie [6]. Demnach muss der Patient vor dem Eingriff über das Behandlungsverfahren und dessen Erfolgsaussichten und Risiken sowie über Arzneimittel- bzw. Medikamentenwahl mittels eines standardisierten Aufklärungsbogen aufgeklärt worden sein und eingewilligt
haben. Zeigt der Patient im Injektionsgebiet Hautschäden oder pyogene Hauterkrankungen, ist auf eine Injektion zu verzichten. Die räumlichen Anforderungen richten sich nach den Empfehlungen des Robert-Koch-Instituts für kleinere invasive Eingriffe. Während der
Vorbereitung sowie zum Zeitpunkt der Injektion sollte die Anzahl der im Raum befindlichen Personen sowie Gespräche auf ein Minimum beschränkt sein. Steril verpackte Instrumente und Materialen sollten erst unmittelbar vor der Injektion geöffnet werden. Das Injektionsfeld sollte ausreichend freigelegt werden, um Kontaminationen durch Kleidungsstücke zu vermeiden und anschließend im Sprüh- oder Wischverfahren satt mit einem Hautantiseptikum benetzt werden. Die Einwirkzeit muss mindestens eine Minute betragen, herstellerabhängig ggf. auch länger. Vor dem Eingriff sollte Kleidung, von der eine Infektionsgefahr ausgeht, abgelegt, anschließend eine hygienische Händedesinfektion bis in Höhe des Ellenbogens durchgeführt und sterile Handschuhe angelegt werden. Kommt es bei dem Injektionsprozess zu einem Spritzenwechsel (Dekonnektion), ist darüber hinaus ein Einweg-Mund-Nasen-Schutz zu verwenden. Die Applikation des Medikaments erfolgt mittels steriler Einmalkanülen und steriler Einmalspritzen.

Hygienefehler durch Missachtung der Asepsis können gravierende Folgen wie purulente Arthritiden nach sich ziehen. Als Ursachen hierfür können durch die Kanüle verschleppte besiedelte Hautstanzen sowie die physiologisch erschwerte Infektabwehr in abgegrenzten Gelenkhöhlen gelten. Die postpunktionelle Infektrate bei Kortisoninjektion ins Kniegelenk wird mit 1: 3.000–50.000 [7] angegeben und liegt bei immunkompromittierten Patienten noch höher.

Kortikoide

Die intraartikuläre Steroidtherapie ist insbesondere bei fortgeschrittenen Osteoarthritiden mit akut entzündlicher Komponente aufgrund ihrer antiphlogistischen und antiproliferativen Wirkung indiziert. Zahlreiche Studien konnten die positiven Effekte der intraartikulären Kortikoidtherapie, insbesondere in der adjuvanten Kurzzeittherapie der Gonarthrose, nachweisen. Die Ergebnisse wurden von den Fachgesellschaften in ihren Empfehlungen berücksichtigt [8, 9].

Durch Hemmung der Phospholipase A blockieren Kortikoide die Umwandlung der Membranphospholipide in Arachidonsäure und somit deren Derivate Prostaglandin E2 und Leukotriene. Prostaglandin E2 ist indirekt an der Sensibilisierung der Schmerzrezeptoren beteiligt und sorgt durch Erhöhung der Gefäßpermeabilität der Synovia für Ödem- und Ergussneigung. Leukotriene wirken darüber hinaus chemotaktisch auf Leukozyten [10] und stimulieren die Freisetzung lysosomaler Enzyme und die Bildung freier Sauerstoffradikale. Kortikoide wirken zudem antiproliferativ durch Reduzierung der pathologischen Kapillar- und Fibroblasteproliferation und konsekutiven Kollagen- und Narbenbildung sowie durch verminderte Expression chondrodestruktiver Matrixmetalloproteinasen [11].

Grundsätzlich werden die Kortikoide nach ihrer Kristallgröße und intraartikulären Verweildauer charakterisiert. Wasserlösliche Präparate wirken schneller und kürzer als Kristallsuspensionen und verursachen seltener kristallinduzierte Entzündungsreize. In der pharmakologischen Therapie der symptomatischen Gon- und Coxarthrose wird die intraartikuläre Kortikoidtherapie von der ACR [9] empfohlen. Gleichwohl sind Fälle von kortikoidinduzierter Hüftkopfnekrose post injectionem beschrieben [12].

Die schmerzlindernde und funktionsverbessernde Wirkung der Steroide ist bei entzündlichen Arthritiden länger als bei degenerativem Gelenkverschleiß [13]. Die Injektionen sollten dabei auf vier pro Jahr beschränkt werden, da neben den genannten positiven Eigenschaften auch ein negativer Einfluss auf den Proteoglykan-Stoffwechsel nachgewiesen wurde [14].

Der analgetische Effekt ist zudem nur für einen kurzen Zeitraum von ca. einer Woche statistisch nachweisbar [15]. Die Kombination mit Lokalanästhetika ist zwar allgemein verbreitet, jedoch aufgrund der nachgewiesenen zeit- und dosisabhängigen Chondrotoxizität in Kritik geraten [16] und sollte besonders in den Frühstadien der Arthrose überdacht werden.

Bei der Anwendung intraartikulärer Kortisoninjektionen ist strengstens auf die geforderten Hygienemaßgaben zu achten, da aufgrund ihrer immunsuppressiven Eigenschaften bestehende Infekte verschleiert werden oder u.U. sonst folgenlose Kontaminationen zu einem Gelenkinfekt führen können.

Hyaluronsäure

Natriumhyaluronat, das Salz der Hyaluronsäure, erfüllt als langkettiges Polysacharid aufgrund seiner besonderen physikochemischen Merkmale zahlreiche Funktionen in der Extrazellularmatrix und bei intrazellulären Prozessen. Insbesondere tribologische Eigenschaften, zum Beispiel enorme Wasserbindungskapazität, Druckbeständigkeit und Strukturviskosität, sind für ein physiologisches Gelenkspiel unverzichtbar.

Hinsichtlich ihres Molekulargewichtes werden Präparate mit niedrigem (500–730 kD), mittleren (800–2000 kD) und hohem Molekulargewicht (>6.000 kD) sowie hinsichtlich ihrer animalischen oder bakteriellen Herkunft unterschieden.

Das Molekulargewicht der natürlichen synovialen Hyaluronsäure beträgt ca. 7.000 kD und liegt in einer Konzentration von ca. 2–4 mg/ml vor. Im Zuge der natürlichen Arthroseprogredienz verringern sich die hyaluronsäurespezifischen Eigenschaften durch Abnahme von Konzentration und Molekulargewicht [17]. Studien konnten bisher keine signifikante Überlegenheit von intraartikulär applizierter Hyaluronsäure mit hohem Molekulargewicht gegenüber Präparaten mit niedrigem Molekulargewicht nachweisen. Zudem konnte eine Meta-Analyse den Hyaluronsäuren mit niedrigem Molekulargewicht eine signifikant geringere Nebenwirkungsrate, wie Schmerzen, Schwellung, Wärme bis hin zu Entzündungsreaktionen attestieren [18].

Neben den tribologischen Eigenschaften der Hyaluronsäure werden weitere modulierende Effekte auf Entzündungsmediatoren [19] und nozizeptive Vorgänge im Rahmen der Osteoarthritis diskutiert. So konnte eine signifikante Senkung der dauerhaften und bewegungsinduzierten Stimulationsfrequenz von Schmerzrezeptoren nachgewiesen werden [20]. Zudem gibt es Hinweise darauf, dass Hyaluronsäure die Prostaglandin- und Bradykininsynthese hemmt und Einfluss auf den Substanz-P-Stoffwechsel hat [21].

Der Großteil der Hyaluronsäurehersteller stellt die tribologischen, physikalischen Eigenschaften der Hyaluronsäure im Sinne der Viscosupplementation in den Vordergrund, was zur Zuordnung zu den Medizinprodukten führte. In der Schweiz gelten alle Hyaluronsäurepräparate als Medizinprodukte. In Deutschland handelt es sich lediglich bei einem einzigen Präparat (Hyalart) um ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, welches jedoch von der Verordnung zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung ausgeschlossen und daher nur als individuelle Gesundheitsleistung angeboten wird.

In der Regel werden die Präparate insgesamt 3–5 mal in wöchentlichen Abständen in das betroffene Gelenk injiziert. Die schmerzlindernde Wirkung setzt im Vergleich zu Kortikoidinjektionen erst protrahiert nach ca. 4 Wochen ein, ist jedoch den Kortikoiden 8 Wochen post injectionem überlegen [22]. Bei einer produktabhängigen Halbwertszeit der intraartikulär applizierten Hyaluronsäureprodukte zwischen 17 und 36 Stunden sind diese langfristigen klinischen Effekte noch nicht ausreichend verstanden.

Meta-Analysen konnten zeigen, dass durch intraartikuläre Hyaluronsäure-Supplemetierung signifikante Verbesserungen des WOMAC-Indexes mit einer Schmerzreduktion von bis zu 54 % sowie Funktionsverbesserungen von bis zu 32 % erreicht werden konnten [15]. Im Vergleich zur intraartikulären Kochsalz-Injektion, welche aufgrund des Placeboeffektes allein eine Schmerzreduktion von ca. 30 % erreicht, sind diese Effekte jedoch gering [23]. Zudem stützt sich die positive Bewertung der Autoren auf mehrere methodisch mangelhafte Studien und hat aufgrund von Interessenkonflikten des Autors einen deutlichen Bias.

Die Datenlage resultiert größtenteils aus der intraartikulären Hyaluronsäuretherapie der Gonarthrose. Die intraartikuläre Hyaluronsäureanwendung bleibt umstritten. Daher können anerkannte Fachgesellschaften (ACR, OARSI, AAOS) aufgrund uneinheitlicher Studienergebnisse keine eindeutige Empfehlung zur intraartikulären Hyaluronsäuretherapie aussprechen [8, 9, 23].

Plättchenreiches Plasma

In den letzten Jahren hat sich die intraartikuläre Therapie mit plättchenreichem Plasma (PRP) für die Behandlung traumatischer oder chronischer Knorpelschäden zu einer weiteren konservativen Therapiemodalität entwickelt.

Aus zuvor gewonnenem autologen Patientenvollblut wird durch Zentrifugation thrombozytenreiches Blutplasma gewonnen, welches dem Patienten nach entsprechender Aufarbeitung bzw. Konditionierung wieder intraartikulär zugeführt wird. Unterschiede in der Herstellung sowie in der exakten Zusammensetzung einzelner Produkte erschweren Vergleiche. Eine sinnvolle Klassifikation kann nach Dohan et al. in reines PRP (pure PRP), leukozytenreiches PRP (L-PRP), reines plättchenreiches Fibrin (pure PRF) und plättchen- und leukozytenreiches Fibrin (L-PRF) vorgenommen werden [25].

Nach Aktivierung setzen die Thrombozyten aus ihren Granula eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren (IGF, EGF, TGF, PDFG, VEGF u.a.) frei [26]. Diese sollen die Proliferation und Differenzierung von Chondrozyten und mesenchymalen Stammzellen sowie die Aggrecan- und Kollagensynthese begünstigen, die katabolen Effekte von Cytokinen und Matrix-Metalloproteinasen verringern und dadurch endogene Heilungsvorgänge besonders in früh- und mittelgradigen Arthrosestadien positiv beeinflussen [27].

In der Regel erfolgt die intraartikuläre PRP-Gabe in wöchentlichen Abständen und wird 3–4 mal wiederholt. Die notwendige zu injizierende Thrombozytenkonzentration, ist bislang nicht eindeutig geklärt.

Die bisherigen Studien konnten Verbesserungen im WOMAC-Score hinsichtlich Funktionalität und Schmerzempfinden belegen [26–28]. Auch eine aktuelle Meta-Analyse von Laudy et al. konnte eine signifikante Schmerzreduktion im Vergleich zur Placebo- bzw. Hyaluronsäuregruppe 6 Monate post injectionem bestätigen. Die Autoren resümieren jedoch, dass die Aussagekraft der in die Meta-Analyse eingeschlossenen Studien bei geringem Evidenzgrad aufgrund des hohen Bias bei fehlender Randomisierung beschränkt bleibt [31].

In einer Untersuchung von Koshbin et al. traten unerwünschte Nebenwirkungen, wie Schmerzen und Schwellung, nach PRP-Injektion häufiger auf, als im Vergleich zu der mit Kochsalz- bzw. Hyaluronsäureinjektionen behandelten Kontrollgruppe [32].

Die bisherige Studienlage zur intraartikulären PRP-Injektion ist bei verschiedenen Herstellungstechniken sowie intransparenten Angaben zur Inhaltsstoffen und Konzentrationen nicht eindeutig und schwer vergleichbar. Die Methode wird daher von der AAOS in der Therapie der Gonarthrose nicht zweifelsfrei empfohlen [24]. Die unzureichende Datenlage führte die Autoren der ACR- und OARSI-Leitlinie zur nicht-chirurgischen Therapie der Gonarthrose sogar dazu, die intraartikuläre PRP-Injektion nicht in ihre Bewertung mit aufzunehmen (Tab. 1).

Zusammenfassung

Die Studienlage ist insgesamt sehr heterogen. Für die intraartikuläre Hyaluronsäuretherapie ist bei guter Studienlage eine geringe Wirksamkeit nachgewiesen. Es ist nicht eindeutig vorherzusagen, welche Patienten von der intraartikulären Hyaluronsäuretherapie profitieren. Für die intraartikuläre Therapie mit plättchenreichem Plasma kann weder zum Wirkmechanismus noch zur klinischen Wirkung eine klare Aussage getroffen werden. Für die intraartikuläre Steroidtherapie lässt sich eine deutliche akut-antientzündliche Wirkung mit den bekannten Nebenwirkungen beschreiben.

Die intraartikuläre Injektion ist eine etablierte Therapiemodalität zur symptomatischen Arthrosetherapie. Sie kommt insbesondere dann zur Anwendung, wenn andere konservative Therapien keine ausreichende Wirkung zeigen. Für jeden Patienten sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen und Unterschiede, Komplikationen und Erfolgsaussichten der einzelnen Therapeutika offen diskutiert werden.

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des Internationalen Committee of Medical Journal Editors besteht.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Johannes Stöve

Orthopädische und Unfallchirurgische Klinik

St. Marien- und Annastiftskrankenhaus

Salzburger Str. 15

67067 Ludwigshafen

johannes.stoeve@st-marienkrankenhaus.de

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6 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. S1-Leitlinien: Hygienemaßnahmen bei Intraartikulären Punktionen und Injektionen. http://www.awmf.org/fileadmin/user_upload/Leitlinien/
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Fussnoten

1 St. Marien- und Annastiftskrankenhaus, Orthopädische und Unfallchirurgische Klinik, Ludwigshafen