Johan Arjen Christiaan de Heus1, Kristien Hendrik Vuylsteke1, Geert Alfons Declercq1

Zusammenfassung: Zur Auswertung der Wirkung einer einzelnen intraartikulären Hyaluronsäureinstillation (HA-Instillation) unmittelbar nach einer arthroskopischen Meniskusoperation auf Nebenwirkungen nach dem Eingriff wurde eine randomisierte, kontrollierte Blindstudie mit 64 Patienten durchgeführt, die 2 Gruppen zugeteilt wurden: ausschließlich Arthroskopie (Kontrollgruppe, C-Gruppe) bzw. Arthroskopie mit einer zusätzlichen Verabreichung einer einzelnen HA-Lösungsinstillation (10 ml 0,5-prozentiger HA; HA-Gruppe). 58 Patienten schlossen die Studie ab. Die Daten liefern einen Nachweis für den Nutzen von zusätzlichen Schmerzmitteln nach der HA-Behandlung. Die gesundheitliche Lebensqualität in beiden Gruppen unterschied sich nicht signifikant. Nach 2 Wochen traten in der HA-Gruppe signifikant weniger Gelenkergüsse auf. Die Defizite in der Beweglichkeit des Knies gingen in der HA-Gruppe stärker zurück; die höchste beobachtete Überlegenheit bestand 2 Wochen nach der Operation. Außerdem konnten die Patienten der HA-Gruppe 6 Tage früher an ihren Arbeitsplatz zurückkehren und nahmen sportliche Aktivitäten 8 Tage früher als die Patienten der C-Gruppe wieder auf.

Schlüsselwörter: Hyaluronsäure, arthroskopische Meniskusoperation, randomisiert, kontrolliert, doppelblind, Behandlungsstudie

Zitierweise
de Heus JAC:, Vuylsteke KH, Declercq GA: Die Wirkung von intraartikulärer Hyaluronsäure nach einer arthroskopischen Meniskusoperation. Ergebnisse aus einer randomisierten, kontrollierten Blindstudie. OUP 2016; 10: 582–591 DOI 10.3238/oup.2016.0582–0591

Summary: To evaluate the effect of a single intraarticular hyaluronan (HA) instillation after arthroscopic meniscus surgery on post-interventional side effects, a randomized, controlled, blinded clinical trial was performed in 64 patients assigned to arthroscopy alone (control, C-group) or arthroscopy with additional administration of a single injection of HA solution (10 ml of 0.5 % HA; HA-group). 58 patients completed the study. The data provide evidence for additional pain relief following HA treatment. Health related quality of life did not show a significant difference between both groups. Joint effusion was significantly less after 2 weeks in the HA-group. Deficits in knee motion resolved to a greater extent in the HA-group with highest observed superiority 2 weeks post-surgery. Further, patients of the HA-group returned to work 6 days earlier and resumed sporting activities 8 days earlier as compared to patients of the C-group.

Keywords: hyaluronic acid, arthroscopic meniscus surgery,
randomized, controlled, double-blinded, therapeutic trial

Citation
de Heus JAC:, Vuylsteke KH, Declercq GA: The effect of intraarticular hyaluronic acid after arthroscopic meniscus surgery. Results of a randomized, controlled, blinded clinical trial
OUP 2016; 10: 582–591 DOI 10.3238/oup.2016.0582–0591

Einleitung

Meniskusrisse zählen zu den häufigsten Knieverletzungen. Bestehen die Symptome nach einer konservativen Behandlung fort, kann eine arthroskopische Meniskusoperation indiziert sein, um eine Vergrößerung des Risses durch Bewegung und eine Beschädigung des empfindlichen Knorpels durch Meniskusfragmente zu verhindern. Hinsichtlich der langfristigen Vorteile einer arthroskopischen Operation bei verschiedenen Gelenkstörungen besteht kein Zweifel. Zwar ist der Krankenhausaufenthalt meist sehr kurz und Folgeschäden sind selten, doch während der Zeit von bis zu 6 Wochen nach der Operation treten häufig Beeinträchtigungen wie Schmerzen, Gelenkergüsse, Funktionsstörungen und weitere Komplikationen auf [1, 2]. Die Nachwirkungen können die Rehabilitation und die Rückkehr zur normalen Aktivität bis zu 2 Wochen lang behindern; die vollständige Gelenkfunktion ist teils erst wieder 2–3 Monate nach der Intervention gegeben [3, 4]. Darüber hinaus kann es aufgrund von schmerzvermeidenden Haltungen zu Gelenkimmobilität kommen, die das Risiko für ernste Komplikationen wie Arthrofibrose erhöht und laut manchen Quellen die Synthese der endogenen HA im Knorpel und der Synovialhaut herabsetzt [5–7]. Nicht zuletzt hängt die Zufriedenheit und Lebensqualität der Betroffenen direkt mit der Symptomfreiheit, einem vergrößerten Handlungsspielraum und einer Verringerung der benötigten Analgetika zusammen. Eine wirksame Behandlung der Schmerzen und Gelenkschwellung ist daher für eine frühe Rehabilitation und eine kostengünstige Patientenversorgung von höchster Wichtigkeit. Es gibt eine Reihe verschiedener Schmerzstillungsschemata zur Behandlung nach der Arthroskopie, doch die Risiken und Nutzen werden kontrovers diskutiert [2–4,8–10].

Die Beschwerden nach der Arthroskopie lassen sich teils der mechanischen Reizung des Gelenkgewebes während der Operation und dem unvermeidlichen Entzündungsprozess nach dem Eingriff zuschreiben. Ein weiterer wichtiger Faktor ist die Entfernung der Synovialflüssigkeit während der Gelenkspülung, die zum so genannten „trockenen Gelenk“ führt. Im gesunden Gelenk hat die Synovialflüssigkeit mit ihren viskoelastischen Eigenschaften durch den hohen Hyaluronsäuregehalt die Aufgabe, das Gelenk zu schmieren, Stöße zu absorbieren sowie die Gelenkhomöostase und dadurch eine reibungs- und schmerzlose Bewegung zu garantieren [11]. Hyaluronsäure (HA) wird fortwährend durch die Zellen der Synovialschicht synthetisiert, sodass die Oberfläche von Knorpel und Synovialmembran stets mit einer schützenden HA-Schicht bedeckt sind [12, 13]. Aufgrund der verflochtenen makromolekularen Struktur dient die HA wohl als halbdurchlässige Barriere, die Entzündungszellen und -moleküle aufhält, den Stoffwechsel zwischen Synovia und dem nicht vaskularisierten Knorpel jedoch zulässt [14, 15].

Während der Arthroskopie wird durch die Gelenkspülung die das Gelenkgewebe und die Schmerzrezeptoren umgebende Synovialflüssigkeit entfernt. Diese Strukturen sind dann Entzündungsfaktoren und mechanischen Schäden schutzlos ausgesetzt, was die Schmerzen verstärkt. Obwohl die Spülflüssigkeit größtenteils nach dem Eingriff aus dem Gelenk entfernt wird, können Reste den Stoffwechsel und die Struktur des Gelenkknorpels schädigen [16–18]. Da die endogene Wiederherstellung der Synovialflüssigkeit nur langsam vonstatten geht, lässt sich festhalten, dass die intraartikuläre Substitution der Synovialflüssigkeit auf HA-Basis unmittelbar nach der letzten Gelenkspülung dabei helfen kann, die Gelenkreizung einzudämmen und das Abnehmen der Schmerzen und die Rückkehr zur normalen Aktivität zu beschleunigen. Mittels der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob eine einzelne Instillation einer solchen Synovialersatzflüssigkeit auf HA-Basis in den Gelenkraum nach einer arthroskopischen Meniskusoperation das Auftreten und den Grad der oben aufgeführten Beschwerden nach dem Eingriff senken und zu einer schnelleren Wiederherstellung der Gelenkfunktion führen kann.

Methoden

Diese randomisierte, kontrollierte, monozentrische, Patienten- und Untersucher-verblindete Add-on-Studie wurde von der zuständigen Behörde genehmigt und von einer unabhängigen Ethikkommission positiv bewertet. Die Patienten hatten vor Beginn der Teilnahme eine schriftliche Einverständniserklärung vorgelegt. Die Studie wurde registriert (Kennnummer ClinicalTrials.gov: NCT01482624) und in Übereinstimmung mit den aktuellen Erklärungen der Weltärztekammer von Helsinki und den aktuellen Bestimmungen zur guten klinischen Praxis durchgeführt.

Teilnahmeberechtigt waren Patientinnen und Patienten zwischen 18 und 75 Jahren in gutem allgemeinem Gesundheitszustand. Die Hauptausschlusskriterien für das studienrelevante Gelenk waren ein erwiesener Kellgren-Lawrence-Grad III im Röntgenbild (eindeutige Osteophyten, deutliche Verschmälerung, starke Sklerosierung, deutliche Gelenkdeformierung), lokale Erkrankungen (z.B. Infektion, periphere Neuropathie, Hämarthrose), eine vorhergehende Arthroskopie (innerhalb der letzten 6 Monate), eine intraartikuläre Behandlung mit Produkten auf HA-Basis (innerhalb der letzten 6 Monate) oder mit Kortikosteroiden (innerhalb der letzten 3 Monate). Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen das Testprodukt, einer Kontraindikation für eine Kniearthroskopie oder einer schweren systemischen Begleiterkrankung mit möglichem Einfluss auf die Beurteilung (z.B. unkontrollierter Diabetes mellitus, Karzinome, psychische Erkrankungen, Alkohol-/Drogenmissbrauch) waren ebenfalls ausgeschlossen. Zur Vermeidung des Selektionsbias wurden die Überprüfung des Vorhandenseins der Studienkriterien und der Studieneinschluss vor der Randomisierung durch einen verblindeten Prüfarzt vorgenommen. Kurz vor der Operation wurden die teilnahmeberechtigten Patienten randomisiert 1:1 entweder der Gruppe „ausschließlich Arthroskopie“ (Kontrollgruppe, C-Gruppe) oder der Gruppe „Arthroskopie mit einer zusätzlichen Verabreichung von HA“ (HA-Gruppe) zugeteilt. Hierfür wurde eine computergenerierte 4-blöckige Randomisierungsliste erstellt. Lediglich der Arzt, der die Arthroskopie durchgeführt hat und damit Kenntnis über die jeweilige Behandlung besaß, konnte die Patientennummer einer der beiden Behandlungsarten zuordnen.

Um den patientenbezogenen Bias zu minimieren, wurden die Patienten hinsichtlich der Behandlung während des Studienzeitraums verblindet. 60 Patienten wurden mittels der ambulanten Standardarthroskopie an einem Knie in Vollnarkose behandelt. Das Arthroskop wurde über das anterolaterale Portal eingeführt, um den gesamten intraartikulären Raum einsehen zu können, während das anteromediale Arbeitsportal für die Instrumente verwendet wurde. Der Meniskuslappen wurde mit einem Standard-Upbite durchtrennt. Die Überbleibsel wurden mittels eines DYONICS-Shavers debridiert. Während der Prozedur wurde das Gelenk mit einer 0,9-prozentigen Salzlösung gespült. Bei 32 Patienten wurde ausschließlich die Arthroskopie durchgeführt (C-Gruppe), während weitere 28 Patienten 10 ml einer 0,5-prozentigen HA-Lösung erhielten (VISCOSEAL SYRINGE, TRB Chemedica AG, 85540 Haar). Die Lösung wurde durch das Arbeitsportal eingebracht und diente nicht nur zur Entfernung der Spüllösung, sondern verblieb auch im Gelenk, um nach Abschluss der letzten Spülprozedur die Synovialflüssigkeit zu ersetzen (HA-Gruppe). Schließlich wurde die Haut mit einer nichtresorbierbaren Naht verschlossen und es wurde ein Schutzverband angebracht. Physiotherapie und andere Behandlungsmittel, ausgenommen Schmerzmittel (Paracetamol bis zu 4 g, Ibuprofen bis zu 1,8 g täglich) waren während der Studie untersagt. Der Follow-up-Zeitraum betrug 12 Wochen, da intraartikuläre HA-Instillationen Studien zufolge schnell aus der Synovialflüssigkeit eliminiert werden [19]. Ein verblindeter Prüfarzt führte die klinischen Bewertungen direkt vor der Arthroskopie sowie 2, 6 und 12 Wochen nach der Intervention mittels validierter Skalen und Patientenfragebögen durch.

Der Wirksamkeitsparameter „Schmerzintensität“ wurde nach der Operation 5 Stunden lang stündlich, anschließend zum Zeitpunkt 2, 6 und 12 Wochen nach dem Eingriff mittels einer 11-Punkte-Skala von „0“ (kein Schmerz) bis „10“ (extreme Schmerzen) bewertet. Die Einschätzung der gesundheitlichen Lebensqualität wurde mittels des standardisierten EQ-5D-3L-Fragebogens vorgenommen (© EuroQol Group). Im beschreibenden Teil wurden die Befragten gebeten, die Bereiche „Mobilität“, „Selbständigkeit“, „übliche Aktivitäten“, „Schmerz/Beschwerden“ und „Ängste/Depression“ mittels einer 3-stufigen Skala zu bewerten (1 = keine Beschwerden, 2 = leichte Beschwerden, 3 = extreme Beschwerden). Im quantitativen Teil wurde die Selbsteinschätzung der Befragten auf einer visuellen Analogskala von 100 mm (VAS Gesundheit) von „0 mm“ (schlechtester vorstellbarer Gesundheitszustand) bis „100 mm“ (bester vorstellbarer Gesundheitszustand) aufgezeichnet. Die Bewertung der Gelenkfunktion umfasste Gelenkparameter (Erguss, Schwellung, Rötung, Wärme und Druckschmerz) sowie Schmerz und Probleme beim Laufen einer Strecke von 100 Metern. Die Intensität wurde mittels einer 5-Punkte-Skala bewertet (0 = keine, 1 = leicht, 2 = mäßig, 3 = deutlich, 4 = extrem). Der Bewegungsumfang (ROM) des studienrelevanten Knies wurde mittels eines Winkelmaßes durch die Neutral-Null-Methode bestimmt. Der Gesamteindruck des Patienten hinsichtlich des Behandlungserfolgs (klinischer Gesamteindruck, CGI) wurde im Vergleich mit der Baseline mittels einer 7-Punkte-Rangskala beurteilt (1 = sehr starke Verbesserung, 2 = starke Verbesserung, 3 = leichte Verbesserung, 4 = keine Veränderung, 5 = leichte Verschlechterung, 6 = starke Verschlechterung, 7 = sehr starke Verschlechterung). Es wurden die Zahl der Krankentage nach der Operation und die Zahl der Tage, an denen kein Sport möglich war, festgehalten. Die Beurteilung der Sicherheit erfolgte durch Aufzeichnung der unerwünschten Ereignisse.

Statistik

Patientenzahl und Studiendesign wurden auf Grundlage vorhergehender ähnlicher Behandlungsstudien erstellt. Eine Gesamtzahl von 30 Patienten pro Gruppe wurde als ausreichend für die Erzielung einer statistisch validen Datenanalyse betrachtet. Patienten, die vor der Operation ausschieden, waren zu ersetzen. Primär- und Sekundärkriterien wurden anhand der ITT-Population (ITT = intent to treat) analysiert. Fehlende Werte wurden entsprechend des Prinzips „Übertragung des letzten Werts“ (last value carried forward) konservativ behandelt. Der primäre Endpunkt bestand in der Bewertung des Parameters „Schmerzintensität“ 12 Wochen nach der Operation. Die sekundären Parameter umfassten Schmerzintensität, EQ-5D-3L, klinische Gelenkparameter, Bewegungsumfang, Geheinschränkungen, Rückkehr zum Arbeitsplatz/Sport und Sicherheitsparameter. Die Homogenitätsanalyse wurde mittels Wilcoxon-Mann-Whitney-U-Test (MW-U) durchgeführt. Das Mann-Whitney-Maß (MW) diente zur grafischen Veranschaulichung der Wirkung (2-seitig, 90 %, Konfidenzinterval (CI), alpha = 0,05). Als Wirksamkeitsparameter wurden beschreibende Statistiken wie der arithmetische Mittelwert und der Medianwert berechnet und ein MW-U-Test auf Überlegenheit durchgeführt (einseitig, alpha = 0,025). Die Überlegenheit war ab einem MW von 0,5 definiert (Gleichheit), die Hypothesen waren daher: H0: MW ? 0,5 und H1: MW > 0,5. Die P-Werte sind nur als beschreibende Auslegung inkludiert. Ein unabhängiges externes Institut übernahm die statistische Planung dieser klinischen Studie und Analyse.

Ergebnisse

Im Laufe der Studie nahmen insgesamt 64 Patienten teil, die laut der Beurteilung des Prüfarzts, bestätigt durch ein MRT, eine arthroskopische Meniskusoperation benötigten. 4 Patienten schieden vor der Operation aus und wurden ersetzt (Abb. 1). In der Sicherheitsdatensatzanalyse wurden also insgesamt 60 Patienten (41 davon männlich) berücksichtigt, bei denen die Arthroskopie durchgeführt worden war. Unerwünschte Ereignisse mit Bezug auf die HA-Anwendung und/oder eine andere Studienprozedur wurden keine beobachtet. Die Homogenitätsanalyse für Patienten-Baseline-Charakteristika (Tab. 1) und die initialen Wirksamkeitsparameter weisen eine Gleichheit für beide Gruppen auf, lediglich bei der Geschlechterverteilung zeigt sich ein leicht höherer Frauen-Anteil in der HA-Gruppe.

Schmerzintensität

Der Schmerz nahm in beiden Gruppen innerhalb der ersten 5 Stunden direkt nach der Arthroskopie von einem ursprünglichen Medianwert von 7,0 (HA-Gruppe) und 6,0 (C-Gruppe) auf einen Medianwert von 4,0 bei Studienende (Tab. 2) ab. Die Aufteilung der Einzelwerte in Intensitätskategorien zeigt, dass die meisten Patienten beider Gruppen bei der letzten Befragung 5 Stunden nach dem Eingriff „leichte“ (Werte von 1–3) oder „mäßige“ (Werte von 4–6) Schmerzen hatten (HA-Gruppe: jeweils 41,7 %, C-Gruppe: 34,4 % bzw. 41,4 %). Die Beurteilung der „Schmerzintensität“ zeigte eine ähnliche Verbesserung in beiden Gruppen von einem Medianwert von 3,0 bei Baseline auf 1,0 zum Zeitpunkt 12 Wochen nach der Operation (Tab. 2). Der Schmerz nahm jedoch in der HA-Gruppe nach 2 Wochen (66,7 % vs. 53,6 %; p = 0,09) und 12 Wochen (79,2 % vs. 67,9 %; p = 0,17) im Vergleich mit der C-Gruppe stärker ab (Abnahme der Werte im Vergleich zur Baseline), während der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung verspürten, in beiden Gruppen zum Zeitpunkt 6 Wochen nach dem Eingriff ähnlich lag (58,3 % vs. 60,7 %) (Abb. 2a).

Gesundheitliche Lebensqualität

Der Gesundheitszustand wurde anhand einer Visuellen Analogskala (VAS Gesundheit) vom schlechtesten („0 mm“) bis zum besten („100 mm“) vorstellbaren Gesundheitszustand beurteilt. Zu Beginn lag ein Median-VAS von 70,0 mm in der HA-Gruppe vor, der sich bis zu einem Endwert von 85,5 mm verbesserte. In der C-Gruppe verbesserte sich der Wert von einem Median von 80,0 mm auf einen Endwert von 90,0 mm 12 Wochen nach der Operation. Die Ergebnisse auf Grundlage der VAS ähnelten sich in beiden Behandlungsgruppen und wiesen keine signifikanten Unterschiede auf. Die Ergebnisse des EQ-5D-Gesundheitsindex, eine Konversion der einzelnen EQ-5D-3L-Kategorien in einen Summenwert, verliefen in ähnlicher Weise (Tab. 2). Im Detail waren die Antworten in den EQ-5D-3L-Dimensionen „Mobilität“, „Selbständigkeit“, „übliche Aktivitäten“ und „Ängste/Depression“ in beiden Gruppen vergleichbar, da fast alle Patienten angaben, zu fast allen Zeitpunkten „keine Beschwerden“ zu haben (Daten nicht angezeigt).

Die Analyse der Kategorie „Schmerz/Beschwerden“ war zugunsten der C-Gruppe nicht signifikant (Daten nicht angezeigt). Vor der Operation berichteten die meisten Patienten in beiden Gruppen, „leichte Beschwerden“ zu haben (HA-Gruppe: 83,3 %; C-Gruppe: 65,5 %). Nach 2 Wochen gab ein gleicher Anteil beider Gruppen an, „keine“ (50 %) oder „leichte Beschwerden“ (50 %) zu haben. Später wies ein größerer Anteil der C-Gruppe im Vergleich zur HA-Gruppe 6 Wochen (59,3 % vs. 39,1 %) bzw. 12 Wochen nach der Operation (77,8 % vs. 54,2 %) „keine Beschwerden“ auf.

Klinische Gelenkparameter

Vor der Operation litten 43,3 % der Patienten in der HA-Gruppe und 33,3 % der C-Gruppe unter einem Erguss (Bereich: „leicht“ bis „mäßig“) (Abb. 2b). Nach 2 Wochen nahm der Anteil der Patienten mit Erguss in der HA-Gruppe auf 30,5 % ab, während sich der Anteil in der C-Gruppe auf 44,9 % erhöhte (einschließlich „deutlicher“ Erguss). Die Zahl der Patienten mit Erguss (nur „leicht“) nahm in Woche 6 (HA-Gruppe: 26,3 %; C-Gruppe: 29,2 %) und 12 (HA-Gruppe: 18,8 %; C-Gruppe: 17,6 %) vergleichbar ab. Insgesamt schien sich der Erguss während der Phase nach der Operation häufiger in der HA-Gruppe zu verbessern (Rückgang des Gelenkergusses im Vergleich zur Baseline). Keiner der Patienten benötigte eine Arthrozentese. Eine signifikante Überlegenheit der HA-Gruppe zeigte sich in Woche 2 (p = 0,01) und zu einem geringeren Ausmaß in den Wochen 6 (p = 0,07) und 12 (p = 0,21) nach der Operation. Beide Behandlungsarten wiesen einen ähnlich ausgeprägten Effekt auf den „Druckschmerz“ auf (Abb. 2c). Bei Baseline empfanden die meisten Patienten beider Gruppen einen „deutlichen“ Druckschmerz (HA-Gruppe: 60,9 %; C-Gruppe: 70,4 %). Bei Studienende waren beinahe alle Patienten beschwerdefrei (HA-Gruppe: 100,0 %; C-Gruppe: 88,2 %). In der MW-U-Analyse zeigte sich eine Gleichheit beider Gruppen zu allen Zeitpunkten (pmax = 0,62).

Bewegungsumfang

Der Bewegungsumfang (ROM) erhöhte sich in beiden Gruppen in ähnlicher Weise von einem ursprünglichen Medianwert von 130,0° (HA-Gruppe) und 135,0° (C-Gruppe) auf 140,0° zum Studienende (Tab. 2). Nach 2 Wochen lag die Anzahl der Patienten, die eine Verbesserung verspürten, jedoch in der HA-Gruppe deutlich über der in der C-Gruppe (50,0 % vs. 33,3 %), während die Zahl der Patienten mit verschlechtertem Bewegungsumfang niedriger lag (27,3 % vs. 44,4 %) (Abb. 3a). Die Zahl der Patienten beider Gruppen, die eine Verbesserung verspürten, lag nach 6 Wochen (54,4 % vs. 59,3 %) und 12 Wochen (63,6 % vs. 59,3 %) auf vergleichbarem Niveau.

Geheinschränkungen

Bei Baseline beklagten 50 % der Patienten in der HA-Gruppe „Schmerzen beim Gehen“ (Bereich: „leicht“ bis „mäßig“); dem gegenüber standen 65,5 % der Patienten in der C-Gruppe (Bereich: „leicht“ bis „deutlich“) (Abb. 3b). Bei Studienende hatte sich die Anzahl symptomfreier Patienten von 50,0 % vor der Operation auf 95,8 % in der HA-Gruppe und von 34,3 % auf 89,7 % in der C-Gruppe erhöht. Die MW-U-Analyse zeigte eine nicht signifikante geringere Einschränkung beim Gehen aufgrund von Schmerzen in der HA-Gruppe zu allen Zeitpunkten (pmax = 0,98). Vor der Operation hatten 54,2 % der HA-Gruppe und 41,4 % der C-Gruppe „keine Probleme beim Gehen einer Strecke von 100 Metern“ (Abb. 3c) und ein vergleichbarer Anteil hatte „leichte“ bis „mäßige“ Probleme (HA-Gruppe: 45,8 %; C-Gruppe: 37,9 %). Nur Patienten der C-Gruppe berichteten vor der Operation von „deutlichen“ (17,2 %) oder „extremen“ (3,5 %) körperlichen Einschränkungen. Bei Studienende lag die Zahl der beschwerdefreien Patienten in beiden Gruppen ähnlich (HA-Gruppe: 100,0 %; C-Gruppe: 93,1 %). Die MW-U-Analyse zeigte nicht signifikante geringere Probleme beim Gehen in der HA-Gruppe zu allen Zeitpunkten (pmax = 0,96).

Klinischer Gesamteindruck (CGI)

Der Behandlungserfolg insgesamt (CGI) wurde von den Patienten auf einer 7-punktigen Rangskala von „sehr starke Verschlechterung“ bis „sehr starke Verbesserung“ bewertet (Abb. 4). Fast alle Patienten berichteten, verglichen mit der Baseline, von einer deutlichen Verbesserung (von „minimal“ zu „stark“ verbessert) nach 2 Wochen (HA-Gruppe: 95,7 %; C-Gruppe: 89,7 %). Die positive Bewertung änderte sich bis Woche 12 kaum (HA-Gruppe: 95,9 %; C-Gruppe: 100,0 %). Die MW-U-Analyse zeigte eine leichte, jedoch nicht signifikante Unterlegenheit der HA-Gruppe zu allen Zeitpunkten (pmax = 0,93).

Behinderung bei
üblichen Aktivitäten

Die Analyse der Krankentage zeigte, dass 54,2 % der Patienten in der HA-Gruppe und 62,1 % der Patienten in der C-Gruppe die Arbeit noch während der Studienlaufzeit wieder aufnahmen. Die Gründe für eine längere Krankschreibung lagen außerhalb der Studienbedingungen (Rente/Studium, sonstige Behinderung). Die Patienten in der HA-Gruppe nahmen die Arbeit deutlich früher wieder auf als die Patienten der C-Gruppe (Mittelwert 26,4 vs. 32,5 Tage; Median 32,0 vs. 31,5 Tage; Tab. 2). 75,0 % der Patienten in der HA-Gruppe und 72,2 % der Patienten in der C-Gruppe nahmen noch während der Studienlaufzeit wieder an sportlichen Aktivitäten teil. Die Gründe der übrigen Patienten, den Sport noch nicht wieder aufzunehmen, lagen beim Knie selbst (HA-Gruppe: 8,3 %; C-Gruppe: 11,1 %) oder sonstigen gesundheitlichen oder persönlichen Problemen (HA-Gruppe: 16,7 %; C-Gruppe: 8,3 %). Die Patienten der HA-Gruppe fingen, verglichen mit der C-Gruppe, (nach einem Mittel von 50 Tagen) bereits früher wieder mit sportlichen Aktivitäten an (nach einem Mittel von 41,2 Tagen nach der Operation) (Median 36,0 für die HA-Gruppe und 50,0 für die C-Gruppe; Tab. 2).

Diskussion

Unsere Hypothese besagte, dass Beschwerden nach der Arthroskopie zumindest teilweise durch die Gelenkspülung und die Entfernung der Synovialflüssigkeit aus dem Gelenk verursacht werden („trockenes Gelenk“). Der Verlust der schützenden HA-Schicht und Reste der Spüllösung beeinträchtigen unserer Ansicht nach die Knorpelhomöostase für mindestens 2 Wochen nach dem Eingriff deutlich [16–18]. Der Ersatz der fehlenden Synovialflüssigkeit durch eine geeignete HA-Lösung könnte die Schmier- und Stoßdämpfungsfunktion weiter sicherstellen [20, 21]. Es besteht die Annahme, dass exogene HA-Moleküle an HA-Rezeptoren und andere Proteine im inneren Gelenkgewebe binden und das darunter liegende Gewebe vor möglichen Schädigungen durch freie Radikale und Entzündungsfaktoren schützen können, die während des Entzündungsprozesses nach dem Eingriff freigesetzt werden [14]. Darüber hinaus wurde angenommen, dass eine HA-Lösung die Empfindung des Schmerzes verändern kann, indem die Schmerzrezeptoren vor nozizeptiven Stoffen abgeschirmt und der Durchtritt lytischer Enzyme, entzündungsfördernder Faktoren und Zellen in die Synovia behindert werden [14, 22]. Es ist daher zu erwarten, dass die Instillation einer HA-Lösung nicht nur potenziell schädliche Überbleibsel der Spüllösung verdrängen, sondern auch den gestörten Knorpelstoffwechsel und die synoviale Fibroblastenfunktion wieder normalisieren kann [11, 13].

In der vorliegenden Studie wird untersucht, ob eine einzelne Instillation von 10 ml einer HA-haltigen Synovialersatzflüssigkeit nach der Operation Schmerzen wirksamer stillen und die Gelenkfunktion besser wiederherstellen kann als die bloße Standard-Arthroskopie-Meniskusoperation. Die in der Studie verwendete HA-haltige Synovialersatzflüssigkeit ist der Zusammensetzung der physiologischen Synovialflüssigkeit in Viskosität (15 dl/g) und HA-Gehalt (5 mg/10 ml) [20] nachempfunden. Wie erwartet zeigte sich sowohl in der HA- als auch in der C-Gruppe ein schneller und vergleichbarer Rückgang der Schmerzen innerhalb der ersten 5 Stunden nach der Arthroskopie sowie im Verlauf der folgenden Wochen. Der Schmerz ging in beiden Gruppen von ursprünglich mäßiger Stärke (Medianwert „3“) auf praktisch keine Schmerzen (Medianwert „1“) bei Studienende zurück, wobei die HA-Gruppe bezogen auf die Baseline in Woche 2 (p = 0,09) und Woche 12 (p = 0,17) nach der Operation eine stärkere Schmerzstillung erfuhr als die C-Gruppe. Obwohl die ursprüngliche Gelenkergussinzidenz in der C-Gruppe (33,3 %) unter der der HA-Gruppe (43,4 %) lag, war es möglich, die postoperativen Bedingungen durch die Gelenkspülung anzugleichen. In Woche 2 nach der Operation konnten wir eine signifikante Überlegenheit der HA-Behandlung bezüglich Gelenkergüssen dokumentieren (p = 0,01). Dieses Ergebnis bestätigt eine andere Studie, in der von Vorteilen einer intraartikulären HA-Anwendung auf das Auftreten von Gelenkergüssen bei verschiedenen Arthropathien berichtet worden war [23]. In ähnlicher Weise verbesserte sich der Bewegungsumfang (ROM) in beiden Gruppen bis Studienende mit einer erheblichen Überlegenheit der HA-Gruppe in Woche 2 nach der Operation (p = 0,08). Zusätzlich zur HA-Behandlung lassen sich die frühen Verbesserungen des Bewegungsumfangs in Woche 2 nach der Operation möglicherweise auch der frühen Verbesserung der anderen oben genannten Parameter zuschreiben, da durch diese eine schmerzärmere und verbesserte Gelenkmobilität möglich war. Diese Auswirkungen könnten auch zur beobachteten Senkung der benötigten Krankentage und der früheren Rückkehr zu sportlichen Tätigkeiten der HA-Gruppe beigetragen haben.

Die Ergebnisse der vorliegenden klinischen Studie bestätigen die berichteten Vorteile einer intraartikulären HA-Instillation auf das Behandlungsergebnis nach einer arthroskopischen Meniskektomie zumindest teilweise. Beispielsweise untersuchte Mathies [24] die Auswirkungen einer ähnlichen Synovialersatzflüssigkeit auf die Symptome nach einer Arthroskopie bei insgesamt 50 Patienten. In der Studie wurde HA nach der Operation bei 25 Patienten instilliert und nach einer bestimmten Einwirkungszeit wieder entfernt. Die mit HA behandelten Patienten zeigten ein besseres Behandlungsergebnis und waren im Vergleich zur Kontrollgruppe aufgrund einer starken Abnahme der Gelenkschwellung und Schmerzen in Ruhe und bei Belastung früher wieder mobil. Thein et al. [19] zeigten außerdem, dass eine postarthroskopische HA-Anwendung hinsichtlich der Gelenkschwellung 4 und 12 Wochen sowie die Schmerzstillung 1 Woche nach der Operation dem Placebo (Salzlösung) überlegen war. Es wurden jedoch keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Funktion gefunden. Hempfling et al. [25] berichteten von langfristigen Vorteilen intraartikulärer HA bei Patienten mit Arthrose des Knies. Selbst 2 Jahre nach der Operation wiesen die Patienten mit intraartikulärer Instillation von HA im Vergleich mit Patienten, bei denen lediglich ein arthroskopisches Debridement durchgeführt worden war, eine Überlegenheit hinsichtlich Schmerz- und Funktions-Outcome auf. Dieses Ergebnis stimmt mit anderen aktuelleren Daten überein, die besagen, dass die Vorzüge von HA sich langfristig nach der Operation sogar noch stärker zeigen [26]. Baker et al. [26] berichteten außerdem, dass die Infiltration einer HA-Lösung zum Ende einer Kniearthroskopie bis zu 6 Wochen lang die gleichen Vorteile hinsichtlich Schmerz und Funktion wie eine Lokalanästhesie bietet. Daher kann eine HA-Behandlung als gleichwertige Option zur Schmerzstillung durch Analgetika, jedoch ohne deren potenzielle chondrotoxische Auswirkungen, angesehen werden [27,28].

Verschiedene Aspekte der Studie unterliegen jedoch möglichen Einschränkungen. Erstens lag der Fokus allgemein auf arthroskopischen Meniskusoperationen. Dies impliziert, dass nicht zwischen verschiedenen Meniskuspathologien (z.B. Trauma, Art und Lokalistaion der Meniskusverletzung, altersbedingte Meniskusverletzungen, weitere intraartikuläre Verletzungen) unterschieden wurde. Es muss daher in Betracht gezogen werden, dass diese Faktoren möglicherweise Einfluss auf den Verlauf nach der Operation hatten. Zweitens gab es hinsichtlich der symptombehafteten Zeitspanne vor der Operation beträchtliche Unterschiede zwischen der C- und der HA-Gruppe (512,0 ± 1275,0 Tage vs. 147,6 ± 128,4; Mittelwert ± Standardabweichung), jedoch ist der Median in beiden Gruppen beinahe gleich. Dieser Unterschied kann jedoch die Schmerzen und Kniefunktion nach der Operation durchaus beeinflusst haben. Es wäre ratsam gewesen, diese Probleme durch eine multivariante Analyse anzugehen; aus Gründen der statistischen Power hätte dazu jedoch eine weitaus größere Anzahl Probanden in die Studie aufgenommen werden müssen. Zuletzt sei angemerkt, dass der Beobachtungszeitraum auf 12 Wochen beschränkt war. Dies scheint hinsichtlich einer Beurteilung des postoperativen Verlaufs ausreichend. Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit einer HA-Anwendung sind jedoch auch Daten zum langfristigen Verlauf nötig.

Zusammenfassend bestätigen die Ergebnisse der vorliegenden klinischen Studie den Wert einer Arthroskopie bei Meniskusrissen sowie den potenziellen Zusatznutzen einer HA-haltigen Synovialersatzflüssigkeit nach der finalen Gelenkspülung. Unsere Daten legen nahe, dass eine einzelne intraartikuläre Gabe von HA nach der finalen Gelenkspülung die Gelenkhomöostase hinsichtlich Schmerzstillung, Gelenkerguss und -funktion sowie Rückkehr zur üblichen Aktivität (Arbeit/Sport) bereits früher wiederherstellen kann als das bloße Standardarthroskopieverfahren.

Schlussfolgerungen

Eine einzelne Instillation einer Synovialersatzflüssigkeit auf HA-Basis in das Kniegelenk direkt nach der letzten Spülung scheint eine einfache und geeignete Maßnahme zur Unterstützung einer schnellen Wiederherstellung der funktionalen Integrität nach einer arthroskopischen Meniskusoperation zu sein.

Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass der Sponsor eine Aufwandsentschädigung für die Studie an das durchführende Institut gezahlt hat und die Studienpräparate kostenlos abgegeben hat.

Korrespondenzadresse

Dr. Johan Arjen Christiaan de Heus

Abteilung für Orthopädie

Krankenhaus AZ Monica, Stevenslei 20

B 2100 Deurne

Belgien

jacdheus@hotmail.com

Literatur

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a)

b)

c)

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b)

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Fussnoten

* Kennnummer ClinicalTrials.gov: NCT01482624

1 Krankenhaus AZ Monica, Abteilung für Orthopädie, Stevenslei 20, 2100 Deurne (Belgien)