Bei der Durchführung dieser Kernspintomografie spritzt man dem Patienten eine definierte Dosis des Gadolinium-DTPA intravenös. Das Prinzip dieses bildgebenden Verfahrens beruht darauf, daß das im Kreislauf befindliche Gadolinium-DTPA das Bestreben hat, sich im Knorpel anzureichern. Das Gadolinium-DTPA ist negativ geladen, genauso wie die Knorpelmatrix aufgrund der Proteoglykane. Bei der Arthrose gehen Proteoglykane verloren, sodass sich das Gadolium-DTPA im Knorpel anreichern kann, während es von dem gesunden Knorpel abgestoßen wird. Ein Maß für die Menge des Gadoliniums in der Knorpelmatrix ist die T1-Relaxationszeit. Es besteht eine umgekehrte Proportionalität zwischen dem Gadolinium und der Masse der Proteoglykane, sodass abfallende T1-Relaxationszeiten einen höheren Arthrosegrad bedeuten [2]. Diese besondere Technik der Kernspintomografie des Knorpels mit Hilfe des Gadoliniums wird mit dem Begriff dGEMRIC (englisch: delayed gadolinium enhanced magnetic resonance imaging of cartilage) abgekürzt. Die T1-Relaxationszeit ist synonym mit dem dGEMRIC-Score. Mit dieser Methode kann man Individuen voneinander unterscheiden, je nachdem, ob sie keinen, moderaten oder profimäßigen Sport treiben [27]. Die Methode ist auch geeignet, um bei denselben Individuen eine Veränderung der Knorpelmatrix innerhalb von 4 Monaten nachzuweisen, wie Roos und Dahlberg an meniskusresezierten Patienten zeigen konnten, je nachdem ob sie Sport trieben (n = 16) oder nicht (n = 14) (15 msec versus –15 msec, p = 0,036) [23].

Bei der von McAlindon et al. durchgeführten, prospektiven Studie zur Strukturmodifizierung (IND-Nummer 74249, NCT00536302) wurden 30 Patienten mit Kniegelenkarthrose Kellgren-Lawrence I/II [26] in Placebo und 10 g KH im Verhältnis 1:1 randomisiert [13]. Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung des dGEMRIC-Scores nach 24 Wochen. Die Studiendauer betrug 48 Wochen. Die Bestimmung der Probandenzahl basierte auf den Arbeiten von Tiderius [27] und Roos und Dahlberg [23], sodass mit 15 Probanden pro Gruppe bei einem 2-seitigen Test für ein Signifikanzniveau von 0,05 eine Teststärke (Power) von 84 % gegeben war, um eine Veränderung der Knorpelmorphologie mit dem dGEMRIC-Verfahren festzustellen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die Veränderung des dGEMRIC-Scores nach 48 Wochen sowie Veränderungen in den klinischen Parametern wie Schmerz und Funktion nach dem WOMAC sowie der Analgetikaverbrauch. Die Patienten stellten sich zu Beginn der Studie und dann alle 6 Wochen bis zum Abschluss nach 48 Wochen vor. Die Kernspintomografien wurden am Anfang der Studie, nach 24 und nach 48 Wochen durchgeführt. Es erfolgten Blutabnahmen zwecks späterer Bestimmung von Biomarkern.

Nach 24 Wochen war der dGEMRIC- Score in der Verumgruppe im Vergleich zur Placebogruppe erhöht, wobei im Bereich der medialen Tibia mit einem p = 0,03 und in der lateralen Tibia mit einem p = 0,02 eine statistische Signifikanz gegeben war. Nach 48 Wochen war die Verumgruppe der Placebogruppe immer noch überlegen, wobei die statistische Signifikanz allerdings mit p = 0,08 und 0,07 verschwand. In den WOMAC-Scores verbesserten sich beide Gruppen ohne signifikanten Unterschied, wobei es keinerlei Unterschiede im Analgetikaverbrauch bei beiden Behandlungsgruppen gab, was aufgrund der niedrigen Probandenzahl zu erwarten war.

Da die Studie mit der Gadolinium-Kernspintomografie einen positiven Effekt auf die Knorpelmorphologie zeigen konnte (Abb. 3), wurden Blutproben untersucht, die bei den Studienteilnehmern zu den Zeitpunkten der Kernspintomografie abgenommen worden waren. Im Serum wurden 2 Biomarker bestimmt, PIIANP, ein Prokollagen Propeptid, welches bei der Synthese von Typ-II-Kollagen abgespalten wird, und somit als anaboler Marker anzusehen ist [15], und CS846, das Aggrecan Chondroitin Sulphat 846 Epitop, welches beim Abbau der Proteoglykane entsteht, und damit ein kataboler Marker ist [9]. Die PIIANP-Konzentration erhöhte sich in der Verumgruppe in der Woche 24 und blieb in der Woche 48 stabil. Die Veränderung der PIIANP Konzentration von Beginn der Studie bis zur Woche 24 war zwischen Verum- und Placebogruppe signifikant (p = 0,001). Die Signifikanz verschwand aber wieder zwischen Beginn und Woche 48 (p = 0,7). Die CS846-Konzentration stieg in der Placebo-Gruppe zur Woche 24 und 48 an. Es bestand sogar ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,045) in der CS846 Konzentration zwischen den Behandlungsgruppen in der Woche 24 [12]. Die Veränderungen des dGEMRIC-Scores (Abb. 4) und der PIIANP Serumkonzentration (Abb. 5) zeigen ein fast identisches Muster, auch im Hinblick auf die statistische Signifikanz in der Woche 24, die in der Woche 48 wieder verschwand.

Die Erhöhung des dGEMRIC-Score und der PIIANP-Serumkonzentration in der Placebogruppe zwischen Woche 24 und 48 lassen einen therapeutischen Effekt vermuten, was durch die hohe Compliance und die Gleichbehandlung von Verum und Placebopatienten durch das Studienpersonal zu erklären ist. Der ausgeprägte Placeboeffekt bei der Behandlung von Arthrosepatienten ist bekannt und wurde von Zhang in einem Übersichtsartikel beschrieben [29].

Diskussion

Die In-vitro-, In-vivo- und die klinischen Humandaten zeigen für das KH im Hinblick auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik ein geschlossenes Bild. Zum KH wurden jedoch schon Negativdaten publiziert. So konnte Ng in einer 3-dimensional angelegten Chondrozytenkultur eine Stimulierung von Typ-II-Kollagen nach Inkubation mit KH nicht nachweisen [16]. Ebenso konnte die Gruppe um Steinmeyer an Humanknorpelexplantaten, welche bei Kniegelenkersatzoperationen entnommen worden waren, nach Inkubation mit KH verschiedener Hersteller keinerlei Stimulierung der Synthese von Typ-II-Kollagen oder Proteoglykanen nachweisen [24].